background image

Sunday 8 / 3 / 2015

 

©Ali Kareem 2014-2015

 

Name

:

______________________________                                                                

Class

:

_______________________________ 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

مكتب اشور لالستنساخ

 

ANTI-MICROBIAL DRUGS

     

Lecture 10 

 

Total lectures NO. 42 

 

Dr. Haidar Al-Shakarchi

 


background image

Pharmacology 

Anti-Microbial Drugs 4 

 

Dr. Haidar Al-Shakarchi 

Lec. 10 

 

Protein synthesis inhibitors: 

A number of antibiotics exert their antimicrobial effects by targeting the bacterial 
ribosome, which has components that differ structurally from those of the 
mammalian cytoplasmic ribosome. The mammalian mitochondrial ribosome, 
however, more closely resembles the bacterial ribosome. Thus although drugs that 
interact with the bacterial target usually spare the host cells, high levels of drugs 
may cause toxic effects as a result of interaction with mitochondrial ribosomes. 

Protein synthesis inhibitors include: 

1.  Tetracyclines 
2.  Aminoglycosides 
3.  Macrolides 
4.  Chloramphenicol 
5.  Clindamycin 
6.  Quinupristin / dalfopristin 
7.  Linezolid 

Tetracyclines: 

The tetracyclines are a group of closely related compounds that, as the name 
implies, consist of four fused rings with a system of conjugated double bonds. 

Mechanism of action: 

Tetracyclines enter microorganisms in part by passive diffusion and in part by an 
energy-dependent process of active transport.   

Susceptible cells concentrate the drug intracellularly. Once inside the cell, 
tetracyclines bind reversibly to the 30S subunit of the bacterial ribosome, blocking 
the binding of aminoacyl-tRNA to the acceptor site on the mRNA-ribosome 
complex. This prevents addition of amino acids to the growing peptide. 

Classification: 

Tetracyclines are classified as short action (chlortetracycline and tetracycline), 
intermediate acting (demeclocycline), or long acting (doxycycline and 
minocycline) based on serum ½ lives. 


background image

Pharmacology 

Anti-Microbial Drugs 4 

 

Dr. Haidar Al-Shakarchi 

Lec. 10 

 

Antibacterial spectram: 

Tetracyclines are broad spectrum bacteriostatic antibiotics that inhibit protein 
synthesis. They are active against many gram +ve  and gram –ve bacteria, 
including anaerobes , spirochetes, mycoplasma, chlamydiae and rickettsiae; and 
against some protozoa. The antibacterial activities of most tetracyclines are similar 
except that tetracycline-resistant strains may remain susceptible to doxycycline or 
minocycline. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Typical therapeutic applications of tetracyclines. 


background image

Pharmacology 

Anti-Microbial Drugs 4 

 

Dr. Haidar Al-Shakarchi 

Lec. 10 

 

Resistance: 

Three mechanisms of resistance to tetracycline have been described: 

1.  Inability of the organism to accumulate the drug.This is accomplished by 

Mg-depended active efflux of the drug. 

2.  Enzymatic inactivation of the drug . 
3.  The production of bacterial proteins that prevent tetracyclines from binding 

to the ribosome. 

Pharmacokinetics: 

1.  Absorption: All tetracyclines are adequately but incompletely absorbed after 

oral ingestion. However, taking these drugs concomitantly with dairy foods 
decreases absorption due to the formation of non-absorbable chelates with 
calcium ions. Non-absorbable chelates are also formed with other divalent 
and trivalent cations (e.g those found in magnesium and aluminum antacids 
and in iron preparations).Doxycycline and minocycline are almost totally 
absorbed on oral administration. 

2.  Distribution: 

Tetracyclines are distributed widely to tissues and body fluids. They bind to 
tissues undergoing calcification e.g teeth and bones. Although all 
tetracyclines enter the CSF, levels are insufficient for therapeutic efficacy, 
except for minocycline. Minocycline enters the brain in the absence of 
inflammation and also appear in tears and saliva. Although useful in 
eradicating the meningococcal carrier stare, minocycline is ineffective for 
CNS infections. All tetracyclines cross the placental barrier, and concentrate 
in fetal bones and dentition. 

3.  Fate: 

All the tetracyclines are metabolized in the liver and conjugated to form 
soluble glucuronides. The parent drug and/or its metabolites are secreted into 
the bile. Most tetracyclines are reabsorbed in the intestine via the 
enterohepatic circulation and enter the urine by glomerular filtration. Unlike  
other tetracyclines, doxycycline can be employed for treating infections in 
renally compromised patients, because it is preferentially excreted via the 
bile into the feces. Tetracyclines are also excreted in breast milk. 


background image

Pharmacology 

Anti-Microbial Drugs 4 

 

Dr. Haidar Al-Shakarchi 

Lec. 10 

 

Clinical uses: 
1.  
A tetracycline is the drug of choice in infections with mycoplasma 

pneumonia, chlamydiae  and rickettsiae . 

2.  They are used in combination regimens to treat gastric and duodenal 

ulcer disease caused by helicobacter pylori. 

3.  Tetracyclines rapidly stop the shedding of vibrios in cholera, but 

tetracycline resistance has appeared during epidemics. 

4.  A tetracycline usually in combination with an aminoglycosides is 

indicated for plague , tularemia  and brucellosis. 

5.  A tetracycline is indicated in the treatment of some spirochetes as lyme 

disease  and leptospirosis . 

6.  Tetracyclines are sometimes employed in the treatment of protozoal 

infections e.g those due to Entamoeba histolytica or Plasmodium 
falciparum. 

7.  Minocycline can eradicate the meningococcal carrier state. 
8.  Demeclocycline inhibits the action of ADH in the renal tubule and has 

been used in the treatment of inappropriate secretion of ADH 

9.  They may be employed in serious gram +ve and gram –ve infections. 

 

 

 

Adverse effects: 

1.  Gastric discomfort: Epigastric distress commonly results from irritation of 

the gastric mucosa and is often responsible for non-compliance in patients 
treated with these drugs. 

2.  Effects on calcified tissue: Deposition in the bone and primary dentition 

occurs during calcification in growing children. This causes discoloration 
and hypoplasia of the teeth and a temporarily stunting of  growth. 

3.  Fatal hepatotoxicity:  This side effect has been known to occur in pregnant 

women who received high doses of tetracyclines, especially if they were 
experiencing  pyelonephritis. 


background image

Pharmacology 

Anti-Microbial Drugs 4 

 

Dr. Haidar Al-Shakarchi 

Lec. 10 

 

4.  Phototoxicity: Phototoxicity such as severe sunburn, occurs when a patient 

receiving a tetracycline is exposed to sun or ultraviolet rays. This toxicity is 
encountered most frequently with tetracycline, doxycycline, and 
demeclocycline. 

5.  Vestibular problems: Dizziness, nausea and vomiting occur particularly with 

minocycline which concentrates in the endolymph of the ear. Doxycycline 
may also cause vestibular effects. 

6.  Pseudotumor cerebri: Intracranial hypertension characterized by headache 

and blurred vision may also cause vestibular effects. 

7.  Superinfections: Overgrowth of candida in the vagina or resistant 

staphylococci in the intestine may occur. Pseudomembranous colitis due to 
overgrowth of clostridium difficile has also been reported. 

8.  Contraindications: Renally impaired patients should not be treated with any 

of the tetracyclines except doxycycline. Accumulation of tetracycline may 
aggravate preexisting azotemia by interfering with protein synthesis, thus 
promoting amino acid degredation. The tetracyclines should not be 
employed in pregnant or breast feeding woman or in children under 8 years 
of age. 

 

 

 

 

Aminoglycosides: 

Aminoglycosides antibiotics had been the mainstays for treatment of serious 
infections due to aerobic gram –ve bacilli. The group includes streptomycin, 
neomycin, kanamycin, amikacin, gentamicin, tobramycin, netilmicin. 
Neomycin and kanamycin are now largely limited to tropical or oral use. All 
members of this family are believed to inhibit bacterial protein synthesis. 

Mechanism of action: 


background image

Pharmacology 

Anti-Microbial Drugs 4 

 

Dr. Haidar Al-Shakarchi 

Lec. 10 

 

Susceptible gram –ve organisms allow aminoglycosides to diffuse through 
porin channels in their outer membranes. These organisms also have an oxygen 
dependent system that transports the drug across the cell membrane. The 
antibiotic then binds to the 30S ribosomal subunit and distorts its structure,thus 
interfering with the initiation of protein synthesis.It also allows misreading of 
the mRNA, causing mutations or premature chain termination. Polysomes 
become depleted. 

Resistance: resistance can be caused by: 

1.  Decreased uptake of the drug when the oxygen dependent transport system 

or porin channels are absent. 

2.  An altered 30S ribosomal subunit aminoglycoside-binding site that has a 

decreased affinity for the drug. 

3.  Plasmid associated synthesis of enzymes (e.g. acetyltransferase, 

nucleotidyltransferase, phosphotransferase) that modify and inactivates 
aminoglycoside antibiotics. Each of these enzymes has its own 
aminoglycoside specificity; therefore, cross resistance is not an invariable 
rule. Amikacin  is  less vulnerable to these enzymes.  

 

Antibacterial spectrum: 

The aminoglycosides are effective in the empirical treatments of infections 
suspected of being due to aerobic gram –ve bacilli including Pseudomonas 
aeuroginosa. To achieve an additive or synergistic effect, aminoglycosides are 
often combined with a β-lactom, or vancomycin, or a drug active against anaerobic 
bacteria. The aminoglycosides synergize with β-lactom antibiotics, because the 
latter’s action on cell wall synthesis, which enhances diffusion of the 
aminoglycosides in the bacterium. All aminoglycosides are bactericidal, some 
therapeutic applications of four commonly used aminoglycosides – amikacin, 
gentamicin, tobramycin and streptomycin are listed below: 

1.  Enterococcus species: gentamicin or streptomycin plus vancomycin or a β-

lactom, such as penicillin-G 


background image

Pharmacology 

Anti-Microbial Drugs 4 

 

Dr. Haidar Al-Shakarchi 

Lec. 10 

 

2.  Pseudomonas aeuroginosa: infections in immunocompromised patients and 

in burn victims: tobramycin in combination with an anti-pseudomonal 
penicillin, such as piperacillin or ticarcillin. 

3.  Klebsiella species: an aminoglycoside e.g. gentamicin plus an anti-

pseudomonal penicillin . 

4.  Yersinia pestis, Francisella tularensis, and brucella species: gentamicin or 

streptomycin plus doxycycline. 

 

Pharmacokinetics: 

The highly polar structure of the aminoglycosides prevents adequate absorption 
after oral administration. Therefore, all aminoglycosides (except neomycin) 
must be given parenterally to achieve adequate serum levels. The severe 
nephrotoxicity associated with neomycin precludes parenteral administration, 
and its current use is limited to topical application for skin infections or oral 
administration to prepare the bowel prior to surgery. The bactericidal effect of 
aminoglycosides is concentration and time dependent; that is, the greater the 
concentration of drug, the greater the rate at which the organisms die. They also 
have a post antibiotic effect. Because of these properties, once-daily dosing can 
be employed. The exceptions are pregnancy, neonatal infections, and bacterial 
endocarditis, in which these agents are administered in divided doses every 8 
hrs. 

Aminoglycoside levels achieved in most tissues are low, and concentrations in 
the CSF are inadequate, even when the meninges are inflamed. Except for 
neomycin, the aminoglycosides may be administered intrathecally or 
intraventricularly. High concentrations accumulate in the renal cortex and in the 
endolymph and perilymph of the inner ear, which may account for their 
nephrotoxic and ototoxic potential. All aminoglycosides cross the placental 
barrier and may accumulate in fetal plasma and amniotic fluid. 

All aminoglycosides are rapidly excreted into the urine, predominantly by 
glomerular filtration. Accumulation occurs in patients with renal failure and 
requires dose modification. 


background image

Pharmacology 

Anti-Microbial Drugs 4 

 

Dr. Haidar Al-Shakarchi 

Lec. 10 

 

 

Adverse effects: 

It is important to monitor plasma levels of aminoglycosides to avoid 
concentrations that cause dose related toxicities. When drugs are administrated 
2-3 times daily, both peak (1/2 – 1 hrs. after infusion) and trough (before the 
next dose) levels are measured. When once-daily dosing is employed, only 
trough concentrations are monitored. All aminoglycosides are ototoxic and 
nephrotoxic. Ototoxicity and nephrotoxicity are more likely to be encountered 
when therapy is continued for more than 5 days, at higher doses, in the elderly, 
and in the setting of renal insufficiency: 

1.  Ototoxicity: ototoxicity can manifest itself either as auditory damage (mostly 

with neomycin, kanamycin, and amikacin), or as vestibular damage (mostly 
with streptomycin and gentamicin). Ototoxicity is directly related to high 
peak plasma levels and the duration of treatment. Patients simultaneously 
receiving another ototoxic drug, such as loop diuretics or cisplatin are 
particularly at risk. Deafness may be irreversible, and has been known to 
affect fetuses in utero. 

2.  Nephrotoxicity: retention of the aminoglycosides by the proximal tubular 

cells disrupts calcium mediated transport processes, and this results in 
kidney damage ranging from mild, renal impairment to severe, acute tubular 
necrosis, which can be irreversible. Neomycin, tobramycin, and gentamicin 
are the most nephrotoxic. Concomitant use with loop diuretics, vancomycin, 
or amphotericin can potentiate nephrotoxicity. 
 
 

3.  Neuromuscular paralysis: this side effect most often occurs after direct 

intraperitoneal or intrapleural application of large doses of aminoglycosides. 
The mechanism responsible is a decrease in both the release of Ach from 
prejunctional nerve endings and the sensitivity of the post-synaptic site. 
Patients with myasthenia gravis are particularly at risk. 

4.  Allergic reactions: contact dermatitis is a common reaction to topically 

applied neomycin. 


background image

Pharmacology 

Anti-Microbial Drugs 4 

 

Dr. Haidar Al-Shakarchi 

Lec. 10 

 

 

Some adverse effects of amino-glycosides. 

Done by 

Ali Kareem 




رفعت المحاضرة من قبل: Abdalmalik Abdullateef
المشاهدات: لقد قام 19 عضواً و 245 زائراً بقراءة هذه المحاضرة








تسجيل دخول

أو
عبر الحساب الاعتيادي
الرجاء كتابة البريد الالكتروني بشكل صحيح
الرجاء كتابة كلمة المرور
لست عضواً في موقع محاضراتي؟
اضغط هنا للتسجيل