background image

Sunday 7 / 12 / 2014

 

 

Ali Kareem 2014-2015

©

 

Name

:

______________________________                                                                

Class

:

_______________________________ 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 
 

 

 

"Pharmacology

 

مكتب اشور لالستنساخ

 

NSAIDS

     

 

Lecture 4

 

Total lectures NO. 24  

 

Dr. Ahmad Al-Zohyri

 


background image

 

Page 2

 

 

Dosage of Aspirin: 

 

Optimal analgesic dose or antipyretic dose  is less than 0.6 gm orally  

    (commonly used). 
 

Large dose will prolong the effect. 

 

Usual does can be repeated every 4 hrs and smaller doses (0.3 gm ) every 3 

hrs. 
 

Children dose (50-75 mg / kg/day) in divided doses (at least three). 

 

Anti- inflammatory dose (4 gm/day) is fairly tolerated by adults. 

 

Blood levels of 15-30 mg/dl are enough for anti-inflammatory effect.  

Due to long t½ (about 12 hrs) of aspirin and its metabolites, frequent dosing is 
not required  
If daily doses needed are of 4 gm or more, it is better to give the total amount 
in 3 divided doses and to be taken after meals (meals act as buffer to ↓ adverse 
effect on GIT). 
 
Relationship of plasma salicylates level to dynamics and complications: 
 

 

 

Salicylate level 

Effect 

Complication 

0-10 mg/dl 

analgesic, 
antiplatelet 
aggregation,  
antipyretic 

gastric intolerance, bleeding, 
allergy (hypersensitivity reactions) 
and impaired hemostasis 

10-50 mg/dl 

anti-inflammatory, 
uricosuric, 
Rheumatoid Arthritis 

gastric intolerance, bleeding, 
allergy (hypersensitivity reactions) 
and impaired hemostasis 

50-80 mg/dl 

mild intoxication 

central hyperventilation, tinnitus 

80- 110 mg/dl 

moderate intoxication  fever, dehydration and metabolic 

acidosis 

110-160 mg/dl 

sever intoxication 

vasomotor collapse coma and 
hypoprothrombinemia 

>160 mg/dl 

lethal intoxication 

renal and respiratory failure 


background image

 

Page 3

 

 

Adverse Effects of Aspirin: 

1. On GIT:  

 

At  usual  doses,  Aspirin  cause 

gastric  intolerance

  (minimized  by 

suitable buffering food or milk). 

 

Gastritis

/ associated with Aspirin therapy  is due to:  

1. 

Undissolved tablets. 

2. 

stomach absorption of non-ionized salicylate. 

3. 

inhibition of protective PGs (I

2

 and E

2

). 

 

 

Vomiting

  may  occur  due  to  CNS  stimulation  after  absorption  of 

large doses.  

 

Upper  GIT  bleeding 

usually  due  to  large  doses  leading  to  erosive 

gastritis. 

 

Blood  loss  associated  with  Aspirin  therapy  (1  ml  daily) 

increases to (4 ml daily) with usual doses and more for higher doses.

 

 

2. On CNS: 

 

Higher  doses  cause 

"salicylism" 

→  ↓  hearing,  vertigo  (these  are 

reversible when dosing is reduced or stopped). 

 

Large doses cause 

"

hyperapnea

" 

by direct effect on medulla.  

 

Low toxic doses causes 

respiratory alkalosis 

which cause increased  

ventilation, then 

acidosis

(metabolic)

 due to accumulation of salicylic acid  

    derivatives & then 

depression of respiratory centre

 

3. other side effects:

  

 

Aspirin  in  doses  of  2  mg/day  or  less  increases    serum  level  of  uric 

acid(inhibiting its secretion). 

    Whereas  by  the  doubling    doses  exceeding  4  mg/day,  it  decreases 

urate blood level below 2.5 mg/dl & this is known as 

(paradoxic effect of 

aspirin) inhibiting its reabsorption.

 

 

15  %  of  patients  show  hypersensitivity  to  aspirin,  so  they  are 

benefited from using other NSAIDs . 
 


background image

 

Page 4

 

 

 

Aspirin  given  during  viral  infection  causes  increased  incidence  of 

Reye's syndrome 

(fatal  hepatitis with  cerebral  oedema)  in  children  (so  they 

they should take Acetaminophen instead of Aspirin).

 

 

Toxic doses directly depress cardiac function & dilate peripheral blood 

vessels. 

 

Lareg doses directly affect smooth m. 

 

Hypersensitivity occurs in patients with asthma, nasal polyps (broncho- 

    constriction & shock) mediated by leukotriens. 

Note: 
Since Aspirin inhibit cyclo-oxygenase (COX) so all arachidonic acids possibly 
metabolized by 5-lipoxygenase leading to excess leukotriens production.  

 
Contraindications of Aspirin:  

1. In hemophilia patients, since it causes blood loss. 
2. Pregnancy, because it may lead to fetal malformation in the first 3 months of  
    pregnancy. Acetaminophen is preferred
3. Peptic ulcer. 

 

Over Dose & toxicity of Aspirin:

  

1. Serious  intoxication  occurs  when  the  amount  ingested  exceeds  150-175 
mg/kg
 (gastric lavage is devised). 
 
2. Hyperthermia is treated with a topical sponges or ice patches. 
 
3. Also, maintain  high urine volume & treat acid base abnormality. 
 
4. In  severe  toxic  reaction,  ventilatory  assisstant  may  be  recommended  
NaHCO

3

 infusion may be employed infusion to alkalinize urine & ↑ excretion 

of salicylates. 

 
 
 
 
 
 
 

Drag interaction: 


background image

 

Page 5

 

 

1. Drugs enhance salicylate intoxication as acetazolamid and NH

4

Cl.  

2. Alcohol increase GIT bleeding induced by aspirin. 
3. Aspirin  displace  some  drugs  from  protein  binding  sites:  tolbutamide, 
phenytoin,  clorpropamide,  NSAIDs,  methotrexate,  probenecid)  and  thus  ↑ 
their free amount → ↑ their effects. 
4. Aspirin ↓ activity of spironolactone and intensify the effects of heparin. 
5. Aspirin competes with penicillin G for renal tubular secretion and inhibits  
    uricosuric effect of sulphinpyrazon and probencid.  
 

Newer NSAIDs 

Adverse  effects  of  Aspirin  have  led  to  search  for  alternative  compounds.  In 
1971 Ibuprofen and several other aspirin-like drugs were introduced. 
Chemistry: they are grouped in several classes, which are chemically diverse 
with broad variety in their Kinetics & properties  

 

Dynamics : 

1.  Their anti-inflammatory activity is similar to aspirin in mechanism (i.e. 

by inhibition of PGs synthesis).  

2.  inflammation  is  reduced  by  ↓  release  of  mediators  produced  by 

granulocytes, basophils & mast cells. 

3.  they ↓ sensitivity of vessels to bradykinin and histamine.  
4.  All  are  analgesics,  anti-inflammatory,  antipyretics  and  all  inhibit 

platelet aggregation.  

5.  All are gastric irritants, but less than aspirin.  
6.  Nephrotoxicity is observed for all of them. 
7.  Affect  lymphokin  production  from  T-  lymphocytes  and  reverse 

vasodilation. 

8.  Thy inhibit prothrombin synthesis. 

 

Ibuprofen:  t

1/2

 = 2 hrs  

 

An analgesic, but inferior as anti-inflammatory agent. 

 

Ibuprofen, when used in 2-4 gm/day, it equals 4 gm of aspirin as anti- 
inflammatory, but causes less gastric irritation. 

 

Metabolized by liver & abut 10% of it is excreted in urine unchanged. 

 

GIT irritation & bleeding occurs, but less than Aspirin. 


background image

 

Page 6

 

 

 

Contraindicated  in 

patients  with  nasal  polyps  (because  it  affect 

airways) angioedema and bronchospastic reactivity to aspirin. 

 

GIT symptoms: 

rash, dizziness, headache, anxiety and fluid retention also reported. 

 

Interaction with anti-coagulants is uncommon. 

 

It  also  cause  serious  hemolytic  effect  granulocytosis,  aplastic  anemia
effects on kidney: renal failure, nephritis, nephrotic syndrome. 

 

Naproxen:  t

1/2

 = 13 hrs  

 

Binds to plasma protein,

 

t

1/2

 = 13 hrs.

 

 

 

Antacids delay its absorption. 

 

Excreted in urine as inactive glucuronid metabolites. 

 

Competes  with  aspirin  for  plasma  protein  binding  sites  &  it 

prolong prothrombin time. 
 

Average doses for inflammatory arthritis is 375 mg twice a day. 

 

Fenoprofen: t

1/2

 = 2 hrs (needs multiple dosing) 

 

Dose for inflammatory arthritis = 600-800 mg 4 times daily. 

 

Adverse effects for naproxen and fenoprofen are similar to those of Ibuprofen. 

 

Indomethacin: 

t

1/2

 = 2 hrs

 

 

more toxic than aspirin. 

 

more effective than aspirin and other NSAIDs.  

 

the most potent inhibitor of PGs synthesis especially (in vitro).  

 

well  absorbed  orally,  high  bound  to  plasma  proteins,  metabolized  in  liver 

and  excreted  unchanged  or  as  inactive  metabolites  (excreted  in  bile  &  in 
urine).  

 

 

Clinical uses: 

not  suggested  for  general  use  as  analgesic  except  for  the  treatment  of 

patent ductus arteriosus. 

should not be used in children. 

useful  in 

acute  gouty  arthritis,  ankylosing  spondylitis  & 

osteoarthritis. 

 

        In acute gout, it replaces (colchicin) as the initial medication. 

 


background image

 

Page 7

 

 

 

Adverse Effects: 

1. produce high incidence of dose-related toxic effect.  
2. At higher dose, 30% of patients have reactions requiring discontinuation of  
    therapy.  
3. GIT effect are abdominal pain, diarrhea, GIT hemorrhage.   
4. Severe  headache  is  experience  in  20-25  %  of  patients  (may  be  with 
confusion, dizziness & depression). 
5. Hemolytic reactions are noted (thrombocytopenia & aplastic anemia). 
6. Coronary vasoconstriciton also demonstrated. 
7. Hyprekalemia  is  also  reported  due  to  inhibition  of  PGs  &  its  effects  on 
kidneys. 
 

Etodolac: 

 

Similar to the effects of other NSAIDs, GIT problems are less common. 

 

Adverse effect: fluid retention, abnormal kidney and liver functions are 
reported. 

 

It  may  increase  serum  level  &  adverse  effect  of  digoxin,  lithium, 
methotrexate, and enhance nephrotoxicity of cyclosporines.

 

 

Diclofenac: 

 

Approved  for 

long  term  treatment  of  osteoarthritis,  ankylosing 

spondylitis & rheumatoid arthritis 

 

 

More potent than indomethacin or naproxen.  

 

It accumulates in synovial fluid so cause healing of arthritis. 

 

Eliminated by urine. 

 

Toxicity: similar to other NSAIDs. 

 

GIT problems are common & it causes rise in hepatic enzymes level.  

 

 
 
 
Ketorolac: 

 

Its action is similar to other NSAIDs, it is given orally & IM in treatment of 
postoperative  pain  
and  given  topically  in  treatment  of  allergic 
conjunctivitis.
  

 

it is metabolized by liver and eliminated in urine.  


background image

 

Page 8

 

 

 

Side effect: like other NSAIDs.  

 

Nebumeton:

 

as  potent  as  aspirin  in  treating  adult  or  juvenile  rheumatoid 

arthritis or osteoarthritis with few side effect.

 

 

Sulindac: 

 

It is a prodrug effective only after conversion to sulfide by liver enzyme. 
Excreted in bile and then reabsorbed from intestine.  

 

The enterohepatic cycling prolongs its duration of action up to 16 hrs.  

 

Indication and adverse effect are similar to other NSAIDs.  

 

The dose for inflammatory arthritis = 200 mg twice daily (bid). 

 

Mefenamic Acid : 

 

It has analgesics properties . 

 

It is less effective than aspirin as anti-inflammatory agent . 

 

It is more toxic, not to be used for longer than 1 week & never used in 

children below 12 years.  

 

Meclofenate:  t

1/2

 = 2 hrs 

 

It reaches peak plasma conc. in 30–60 min after administration.  

 

Excreted in urine. 

 

It  has  similar  adverse  effect  to  other  NSAIDs,  with  no  advantage  over 

them. 

 

It enhances effects of oral anti-coagulants. 

 

Contraindicated in pregnancy. 

 

Dose for inflammatory arthritis = 200-400 mg/day divided into 4 doses 

(qid).  

Tolmetin:  t

1/2

 = 1 hr

   

 

Similar to aspirin as anti-inflammatory agent. 

 

adult dose is 400 mg, 4 times daily (qid). 

       

 

Piroxicam:  t

1/2 

= 24 hrs a 

Long t

1/2

 =24 hrs.

 

 

Because of long t 1/2 , it is used once a day.  

 

Rapidly absorbed from stomach & reaches 80% of peak plasma conc. in 1 

hr. 

 

Used for rheumatoid disease and musculoskeletal disorders. 


background image

 

Page 9

 

 

 

Adverse  effect,  as  GIT  effects,  occur  in  20  %  of    patients, 

(headache and rash).  

 

Diflunisal:  t

1/2 

= 8-12 hrs  

 

like Aspirin, it has analgesic & anti-inflammatory effects. 

 

It is indicated in pain & osteoarthritis.  

 

Adverse effects: similar to other NSAIDs.  

 
 

COX-2 Selective inhibitors: 

 

Coxibs

  were  developed  to  inhibit  prostacyclin  synthesis  at  site  of 

inflammation  without  affecting  the  action  of  the  constitutively  active 
"housekeeping" COX-1 isoenzyme found in GIT, kidneys and platelets. 

 

COXIBs selectively bind to and block the active site of  the COX-2 enzymes 

much more effectively than that of COX-1.  

 

Coxibs  have  analgesic,  antipyretic  and  anti-inflammatory  effects  (have 

fewer GIT side effect). 

 

They have NO effect on platelets aggregation. 

 

Because COX-2 is constitutively active within the kidney, COX-2 inhibitors 

cause renal toxicities similar to traditional NSAIDs. 

 

Also, it has been found that a higher incidence of cardiovascular thrombotic  

    events associated with COX-2 inhibitors (rofecoxib). 
 

Celecoxib: 

 

highly selective COX-2 inhibitor (10-20 times more selective for CXO-2 than 

COX-1). 

 

It has a t

1/2

 of 11 hrs and 27% of its dose excreted in urine (unchanged). 

 

It is effective as the NSAIDs in rheumatoid arthritis and  osteoarthritis 

(cause fewer endoscopic ulcer than other NSAIDs). 

 

It may cause rashes (salfomamide). 

 

Etoricoxib: 

 

A  second  generation  COX-2  selective  inhibitor  with  the  highest 

selectivity 
    ratio of any Coxib for inhibition of COX-2 relative to COX-1.  


background image

 

Page 10

 

 

 

It  is  extensively  metabolized  by  hepatic  P

450

  enzymes  and  excretion  is 

renal (t

1/2

 = 22 hrs ).  

 

It is used for the treatment of signs and symptoms of osteoarthritis, gouty  

    arthritis, relief of acute musculoskeletal pain.  

 
 

Meloxicam:

  

 

This agent shown to inhibit COX-2 more than COX-1 (especially at lower 

doses). 

 

it is not as selective as other coxibs, it is used for the treatment of most  

    rheumatic diseases. 
 

its  use  is  associated  with  fewer  clinical  GIT  symptoms  &  complications 

than piroxicam, diclofenac and naproxen.  

 

t

1/2

 = 20 hrs. 

 
Rofecoxib:

 

 

A potent, selective COX-2 inhibitor, it is approved for the treatment of  

       asteoarthritis and rheumatoid arthritis.  
 

it is an analgesic and antipyretic, it has no effect on platelets aggregation 

and small effect on GIT PGs.  

 

At high dose, it causes edema and hypertension (occasional). 

 

Other toxicities, similar to other coxibs . 

 

t

1/2

 = 17 hrs . 

 

Valdecoxib:

  

 

A new, highly selective COX-2 inhibitor. 

 

t

1/2

 = 8-11 hrs and 90% eliminated unchanged by kidney. 

 

GI and other toxicities are similar to other coxibs with no effect on 

platelets (bleeding time) 

 

In treatment of dysmenorrheal, it is as effective as non selective NSAIDs 

for this indication. 

 

Non-Narcotic Analgesics  

They have little or even no anti-inflammatory effect (unlike NSAIDs). 


background image

 

Page 11

 

 

They have therapeutic advantages over narcotic analgesics (not causing  

    dependence or tolerance). 

These are Acetaminophen & phenacetin. 

 

Acetaminophen: 

 

Mechanism of action:  

 

Act by inhibiting PG synthesis in the CNS (this explains its anti-pyretic 

and analgesic properties). 

 

It has less effects on COX enzyme in peripheral tissue and this accounts 

for it's weak anti-inflammatory effect. 

 

It doesn’t affect platelet function or increase blood clotting time & also 

lacks  side  effect  of  aspirin  &  doesn’t  cause  treatogenicity  (i.e.  it  doesn’t 
increase bleeding time so producing no effect on bleeding time). 
 

Major Differences between and Aspirin and 

Acetaminophen

cox feature 

Aspirin 

Acetaminophen 

Site of inhibition 

peripherally 

centrally 

COX inhibition 

irreversible 

reversible 

Effect on inflammation 

yes 

no 

Effect on platelet agg. 

yes 

no 

Effect on bleeding time 

yes 

no 

Side effects (SE) 

too many 

Few and in ↑ dose 

  

 

 
 

Uses: 

1.  Suitable  substitute  for  aspirin  as  antipyretic  and  analgesic  especially 

in patients with gastric problems and prolongation of bleeding time.   

2.  It  is  the  drugs  of  choice  (as  analgesic  &  antipyretic)  in  children  with 

viral infection or chicken pox.  

3.  It doesn’t antagonize uricosuric agents probenecid and may be used in 

gouty patients using probencid. 

 

Kinetics: 


background image

 

Page 12

 

 

 

Rapidly absorbed from GIT, 1

st

 pass metabolism occurs in luminal cells 

of the intestine and hepatocytes. 

 

Conjugated  in  liver  and  a  portion  is  hydroxylated  to  N-acetyl 
benzoquineimine
  (NABQI)  which  is  highly  reactive  &  dangerous 
metabolite  with  sulfhydryl  group  of  glutathione  forming  non  toxic 
substance.  

 

Excreted in urine. 

 

Adverse Effects:  

1)  At normal therapeutic doses, is nearly without side effects. 
2) Skin rash and minor allergic reaction occur rarely.  
3)  Renal tubular necrosis and hypoglycemic coma are rare complication with 

prolonged large dose therapy.  

4)  With  large  doses,  the  available  glutathione  in  the  liver  is  depleted  and 

NABQI  reacts  with  sulfhydryl  (SH)  groups  of  hepatic  proteins  forming 
covalent  bonds  →  leading  to  hepatic  necrosis  and  very  serious  life-
threatening condition can result. 

5)  Also renal tubular necrosis may occur.  

 


background image

 

Page 13

 

 

Metabolism & Excretion of Acetaminophen: 

 

Sulfate                     

Acetaminophen

 

                   Glucouronide

 

 

                                                  

 

          Glutathion                                                                           nucleophilic             

                                                                                             Hepatic cell proteins 

                 

 

                                                                                                              

 

                                                 toxic intermediate 
 
 
      therapeutic dose                                                                      toxic dose 
 
 
 
 
 

 

-----------

 

 
 

 

Cytochrome P

450

 

(mixed oxidase 

function) 

 

Mercapturic 

 

(non- toxic )

 

Macromolecular 

 

Cell death

 




رفعت المحاضرة من قبل: Abdalmalik Abdullateef
المشاهدات: لقد قام 15 عضواً و 205 زائراً بقراءة هذه المحاضرة








تسجيل دخول

أو
عبر الحساب الاعتيادي
الرجاء كتابة البريد الالكتروني بشكل صحيح
الرجاء كتابة كلمة المرور
لست عضواً في موقع محاضراتي؟
اضغط هنا للتسجيل