background image

Antineoplastic Agents 

Lecture 2

 


background image

Is compounds based on platinum that play a central role 
in many cancer treatment protocols 


background image

The  dichloro  species  is  maintained  in  the  blood  stream 
as a result of the relatively high chloride concentration . 
Movement  into  the  tumor  cells  is  accomplished  by 
passive  diffusion  or  carrier-mediated  transport.  Once 
inside  the  tumor  cell,  the  drug  encounters  a  lower 
chloride  concentration  and  one  chloro  group  is 
substituted by a water molecule in a process known as 
aquation. This serves to “trap” the molecule in the cell 
as  a  result  of  ionization.  Reaction  with  DNA  occurs 
preferentially  at  the  N-7  of  guanine  of  two  adjacent 
guanine residues resulting in primarily (95%) intrastrand 
cross-links 


background image

Platinum (II) is considered to be a “soft” electrophile and 
as  a  result,  its  complexes  are  subject  to  attack  by  “soft” 
nucleophiles such as  thiol groups found on proteins. This 
can  result  in  significant  protein  binding  (88%-95%)  and 
inactivation  caused  by  the  presence  of  thiols  in  albumin, 
glutathione, and other proteins. 


background image

Cisplatin  administration  is  also  associated  with  significant 
nephrotoxicity and neurotoxicity that is dose limiting. These 
factors  lead  to  the  development  of  less  reactive  platinum 
compounds such as carboplatin and oxaliplatin in which the 
leaving group was incorporated into achelate. 

NITROSOUREAS 

General structural requirement 
1. Urea moiety. 
2. Nitroso group linked to the urea. 
3. Electronegative atom with good leaving properties.    
 


background image

These  compounds  are  reasonably  stable  at  pH  =  4.5  but 
undergo  both  acid  and  base  catalyzed  decomposition  at 
lower and higher pH, respectively 

alkylation  of  DNA  involves  abstraction  of  the  NH  proton, 
which  is  relatively  acidic  (pKa  =  8-9),  followed  by 
rearrangement 

to 

give 

an 

isocyanate 

and 

diazohydroxide. 

The diazohydroxide, upon protonation followed by loss of 
water, yields a diazo species that decomposes to a reactive 
carbocation  .  The  isocyanate  functions  to  carbamylate 
proteins and RNA, whereas the carbocation is believed to 
be the agent responsible for DNA alkylation. 


background image

Alternative  mechanisms  of  decomposition  have  also 
been  proposed  involving  formation  of  chlorovinyl  .  In 
those cases where there is a chloroethyl moiety attached 
to  the  N-nitroso  urea  functionality,  crosslinking  of  DNA 
occurs.  Alkylation  occurs  preferentially  at  the  N-7 
position of guanine with minor amounts of alkylation at 
O guanine . 


background image

Detoxification pathways of the nitrosoureas are also possible 
and can play a role in resistance to this group of agents. Two 
major  routes  of  inactivation  have  been  identified  and  are 
indicated in  The first of these involves dechlorination, which 
is  facilitated  by  CYP  participation  and  involves  cyclization  to 
give 4,5-dihydro-[1,2,3] oxadiazole and the isocyanate, which 
is  still  capable  of  carbamylating  proteins.The  oxadiazole  can 
be  further  degraded  by  hydrolysis  to  give  several  inactive 
products.  The  second  route  involves  denitrosation,  which  in 
the  case  of  BCNU  (carmustine)  has  been  shown  to  be 
catalyzed  by  CYP  monooxygenases  and  glutathione-S-
reductase. 


background image

PROCARBAZINE, DACARBAZINE, AND TEMOZOLOMIDE 

Procarbazine 

oxidation  of  procarbazine  does  occur  in  the  liver  and  is 
mediated  by  CYP  and  monoamine  oxidase  to  give  azo-
procarbazine.  This  compound  may  also  be  generated 
nonenzymatically in an aerobic environment 


background image

There are several chemical and metabolic pathways that azo-
procarbazine  may  undergo,  one  such  route  involves  CYP-
mediated  oxidation  of  the  benzylic  methylene  carbon  with 
subsequent  decomposition  to  give  methyldiazine  and  the 
aldehyde.  The  methyldiazine  may  then  decompose  by 
hemolytic  bond  cleavage  to  give  methyl  and  hydrogen 
radicals along with nitrogen gas or be further oxidized to give 
the  diazo  compound,  which  can  decompose  to  give  the 
methyl carbocation 

10 


background image

11 


background image

dacarbazine 

Activation of the agent occurs through the action of CYP to 
give  the  demethylated  product  monomethyl  triazeno 
imidazole  carboxamide  (MTIC)  Tautomerization  allows  for 
decomposition  to  give  the  aminocarboxamido-imidazole 
and diazomethane, which is capable of alkylating DNA . 

12 


background image

13 


background image

Temozolomide 

Hydrolysis  of  temozolomide  gives  the  carboxy-triazene, 
which spontaneously loses CO

2

 to give MTIC. Temozolomide 

may be administered orally. 

14 




رفعت المحاضرة من قبل: Tabarek Alshamarti
المشاهدات: لقد قام 6 أعضاء و 145 زائراً بقراءة هذه المحاضرة








تسجيل دخول

أو
عبر الحساب الاعتيادي
الرجاء كتابة البريد الالكتروني بشكل صحيح
الرجاء كتابة كلمة المرور
لست عضواً في موقع محاضراتي؟
اضغط هنا للتسجيل