Immunity

THE COMPLEMENT SYSTEM 
OBJECTIVES: When you finish this section, you 
should be able to: 
1. Describe the effects of complement activation. 
2. Outline the Classical, Mannan-Binding (MB) 
Lectin and Alternative pathways of complement 
activation, including their activators. 
3. Discuss the major regulatory points in 
complement activation and the consequences of 
deficiencies in complement or complement 
regulators. 
4. Discuss the functions of the various 
complement receptors. 

5. Discribe the biologic activities of complement and identify the 
components involved

. 

Complement: History 

Discovered in 1894 by 

Bordet  

 
It represents lytic activity 

of fresh serum 

 
Its lytic activity destroyed 

when heated at 56C 
for 30 min 

COMPLEMENT 
ƒ

   Complex series of plasma proteins 

(C1-C9

). 

ƒ

   Heat labile (inactivated at 56  C for 30 min). 
ƒ

   Synthesized in vivo by 

liver macrophages,     

     hepatocytes      and     intestinal epithelia

. 

ƒ

   Can be synthesized in vitro by monocytes and    
          macrophages. 
ƒ

   C3 is most abundant (1g/L of plasma) and 
important  complement component. 
 
ƒ

   Complement system ; 
Plays a major role in innate and adaptive  
       immunity

. 

Complement functions

• Host benefit: 

– opsonization to enhance phagocytosis 
– phagocyte attraction and activation 
– lysis of bacteria and infected cells 
–

clearance of immune complexes 

– clearance of apoptotic cells 

• Host detriment: 

– Inflammation, anaphylaxis 

Proteins of the complement 

system 

(nomenclature) 

• C1(qrs), C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 

• factors B, D, H and I,  properdin (P) 

• mannose binding lectin (MBL), MBL 

associated serine proteases (MASP-1 
MASP-2) 

• C-activation: 

alteration of C proteins such that they 

interact with the next component 

• C-fixation: 

utilization of C by Ag-Ab complexes 

•  Convertase/esterase: 

altered C-protein which acts 

as a proteolytic enzyme for another C-component 

Definitions

Activation product of complement 

proteins (nomenclature) 

When enzymatically cleaved,  the larger moiety, 
binds to the 

activation complex or membrane 

and the smaller peptide is released in the 
microenvironment 

Letter “b” is usually added to the larger, 
membrane-

binding, peptide and “a” to the 

smaller peptide (e.g., C3b/C3a, C4b/C4a, 
C5b/C5a), EXCEPT C2 (the larger, membrane-
binding moiety is C2a; the smaller one is C2b) 

Pathways of complement 

activation 

CLASSICAL 

PATHWAY 

ALTERNATIVE 

PATHWAY 

activation 

of C5 

LYTIC ATTACK 

PATHWAY 

antibody 

dependent 

LECTIN 

PATHWAY 

antibody 

independent 

Activation of C3

 and 

generation of C5 convertase 



THE CLASSICAL COMPLEMENT 
PATHWAY 



ƒ

  Activated by Ag-Ab  binding (can also 
be activated by viruses, Mycoplasma, 
DNA). 



ƒ

    One 

IgM

 molecule can stimulate C1 since it is a 

pentamer with 5 Fc regions. At least 2 IgG molecules 



are required to activate C1. 



ƒ

    IgM more efficient complement binding (fixing) 
antibody than IgG. 



ƒ

IgA and IgE lack C1q receptors and 

cannot activate complement. 
 



ƒ

    Activated C1q activates C1r which activates C1s. 

Components of the Classical 

Pathway 

C4 

C3 

C1 complex 

Classical Pathway 

 Generation of C3-convertase  

Classical Pathway 

 Generation of C3-convertase  

C4b 

_____ 

C4b2a is C3 convertase 

Classical Pathway 

 Generation of C5-convertase 

C4b 

C3

b 

 ________ 

C4b2a3b is C5 convertase; 

it leads into the Membrane 

Attack Pathway 

24 

Biological Activities of Classical 

Pathway Components 

Component 

Biological Activity 

C2a(or b) 

Prokinin; cleaved by plasmin to yield kinin, which 
results in edema 

C3a 

Anaphylotoxin

; can activate basophils and mast 

cells to degranulate resulting in increased vascular 
permeability and contraction of smooth muscle cells, 
which may lead to anaphylaxis 

C3b 

Opsonin 

Activation of phagocytic cells 

C4a 

Anaphylaotoxin 

C4b 

Opsonin 

25 

Control of Classical Pathway 

Components 

Component 

Regulation 

All 

C1-inhibitor (C1-INH); dissociates C1r and C1s from 
C1q 

C3a 

C3a-inactivator  

C3b 

Factors H and I; Factor H facilitates the degradation 
of C3b by Factor I 

C4a 

C3a-INH 

C1-inhibitor deficiency: 

hereditary angioedema 

Generation of C5 convertase 

leads to the activation of the 

Lytic pathway 

Lytic pathway 

Components of the lytic pathway 

C6 

C 

9 

C7 

Lytic pathway 

C5-activation 

C3b

C4b 

b 

Lytic pathway: 

insertion of lytic complex into cell membrane 

b 

C6 

C7 

C 

9 

C 

9 

C 

9 

C 

9 C 

9 

C 

9 C 

9 

C 

9 

C 

9 

MANNAN-BINDING LECTIN COMPLEMENT PATHWAY 
ƒ

   Activated by binding of a serum protein -mannose-binding   
          lectin (MBL) to mannose-containing proteins or  
           to carbohydrates on bacteria or viruses. 
ƒ

   Activates the classical pathway in an (antibody and C1) 
       independent manner. 
ƒ

   MBL is structurally similar to C1q. Instead of C1r and C1s,  
     MBL associates with mannose-binding lectin-associated  
    serum proteases (MASP-1 and MASP-2) to activate C4 and      
      C2 
ƒ

   Activation by MBL:MASP complex generates C3 convertase  
     which progresses as in the classical pathway to produce the  
      membrane attack complex. 
 

Components of mannose-binding 

lectin pathway 

MBL 

MASP1 

Mannose-binding lectin pathway 

MBL 

   _____ 

C4b2a is C3 convertase; it 

will lead to the generation of 

C5 convertase 

MASP1