background image

z

Antiepileptic Drugs

Dr. Hussain adday aljabery

FICMS ( RAD. ) 

Pharmacology  


background image

z

Basic information  

Epilepsy, a chronic disease, occurs approximately  1% of the population. The cause of most 
cases of epilepsy is unknown, although   some   people develop epilepsy as the result of   
brain injury  , stroke, brain tumor and drug toxicity. Genetic mutations are linked to a small 
proportion of thee disease.

Epileptic seizures result from excessive and abnormal cortical nerve c cell activity in the 
brain.

Thee diagnosis typically involves ruling out other conditions that cause similar neurological 

symptoms. This may be confirmed by brain imaging and electroencephalogram ( (EEG) but 
normal test does not exclude the condition.

Antiepileptic drugs (AEDs  ) are effective for about 80%  of these patients. Lifelong 

treatment may be necessary s.

It may take weeks to establish adequate drug plasma levels and to determine the 

adequacy of therapeutic  improvement. Lack of compliance is responsible for many 
treatment failures.


background image

AED s are most  effective   and have the least e adverse effects 
when they are used as monotherapy  .

Addition or  withdrawal of any drug should  be gradual , because 

seizures   may occur on withdrawal.

Some AEDs  are teratogenic  this may call  for the reduction or 

termination  of therapy during  pregnancy  .


background image

z

Definitions

Convulsion:  

Sudden attack of involuntary muscular 

contractions and relaxations.

Seizure:  

Abnormal central nervous system electrical activity.

Epilepsy:  

A group of recurrent disorders of cerebral function 

characterized by both seizures and convulsions.


background image

z

Background

Epilepsy:  Neurological disorder affecting the CNS.

Approximately 2.5 million people in the U.S. (~1% general pop)

Cost per patient ranges from $4,272 for persons with remission after 
initial diagnosis and treatment to $138,602 for persons with intractable 
and frequent seizures.

Causes:

Genetic (autosomal dominant genes)

Congenital defects

Severe head trauma

Ischemic injury, tumor

Drug abuse

Unknown

http://www.med.uc.edu/neurology/images/


background image

z

Basic Neuroscience Relevant to Seizure 

Disorders and Epilepsy


background image

z

The Brain

An extremely complex organ 
made up of billions of 
connections between neurons. 

These connections are each 
highly controlled and regulated.


background image

z

Nerve Cell Communication

Neurons communicate between themselves using small molecules called 
neurotransmitters.

These neurotransmitters modulate and regulate the electrical activity of a given neuron, 

and tell it when to fire an action potential or when not to.

-

Glutamate = excitatory (tells the neuron to fire)

-

GABA = inhibitory (dampens the neuron firing rate)

The action potential is an electrical signal that travels down the axon, and is created using 

sodium ions (Na+), and inhibited by potassium ions (K+).

Usually these processes work synergistically to produce normal behavior and activity.

When dysfunctional, abnormal electrical activity occurs and can produce seizures.


background image

z

Cellular Mechanisms of 
Seizure Generation

⬧ Excitation (too much)

Ionic: inward Na

+

and Ca

++

currents

Neurotransmitter: glutamate, aspartate

⬧ Inhibition (too little)

Ionic: inward CI

-

, outward K

+

currents

Neurotransmitter: GABA

P

-Sli

de 
9

Am

e

ric

a

n

 Epile

p

s

y

 Soc

ie

ty

 2

0

1

1


background image

z

Neurotransmitters

Sodium Ions/Channels

Potassium Ions/Channels

Action Potential

(Glutamate, GABA)


background image

background image

background image

background image

z

GABA Receptors

GABA is the major inhibitory neurotransmitter in the CNS.  There 

are 2 types of receptors:

GABA

receptor

Postsynaptic fast inhibition

Specific recognition sites (see next slide)

Inhibition mediated by CI

-

current

GABA

B

receptor

Postsynaptic slow inhibition

Pre-synaptic reduction in calcium influx

Inhibition mediated by K

+

current

Am

e

ric

a

n

 Epile

p

s

y

 Soc

ie

ty

 2

0

1

1

P-Slide 

14


background image

GABA Receptors

Diagram of the GABA

A

receptor 

P-Slide 15

GABA site

Barbiturate site

Benzodiazepine

site

Steroid site

Picrotoxin site


background image

z

Glutamate Receptors

Group I mGluRs (mGluRs 1 and 5)

Primarily postsynaptic/perisynaptic

Net excitatory effect (ictogenic)

Couple to inositol triphosphate

Long-lasting effects (epileptogenic)

Group II (mGluRs 2 & 3) and group III (4,6,7,8)

Primarily presynaptic

Net inhibitory effect; reduce transmitter release

Negatively coupled to adenylate cyclase, reduce cAMP

Am

e

ric

a

n

 Epile

p

s

y

 Soc

ie

ty

 2

0

1

1


background image

Glutamate Receptors

P-Slide 17

Diagram of the  various glutamate receptor 

subtypes and locations


background image

z

TYPES OF SEIZURES


background image

z

Partial (focal) Seizures

Excessive electrical activity in one cerebral hemisphere.  -
Affects only part of the body.

Simple Partial: Person may experience a range of strange or 
unusual sensations.

Motor

Sensory

Autonomic

Key feature: preservation of consciousness.


background image

z

Partial (focal) Seizures

Complex Partial:  

Loss of awareness at seizure onset. Person seems dazed or 

confused and exhibits meaningless behaviors. 

Typically originate in frontal or temporal lobes (e.g. Temporal lobe 

epilepsy)


background image

z

Generalized Seizures 

Excessive electrical activity in both cerebral hemispheres. 

Usually originates in the thalamus or brainstem.  

Affects the whole body. 

Loss of consciousness is common. 


background image

z

Generalized Seizures 

Myoclonic: Brief shock-like muscle jerks generalized or restricted to part of one 
extremity. 

Atonic:  Sudden loss of muscle tone. 

Tonic Seizures: sudden stiffening of the body, arms, or legs

Clonic Seizures: rhythmic jerking movements of the arms and legs without a tonic 
component

Tonic-clonic (grand mal):  

Tonic phase followed by clonic phase  


background image

z

Tonic-Clonic Seizure

Can last from one to several minutes

Therapeutic intervention = lorazepam injection 

Status epilepticus  :
Prolonged seizure   (>20 0 min) of any of the 
types previously   described; the most common 
is life  threatening   generalized  tonic–clonic
status epilepticus.


background image

z

Generalized Seizures 

Absence (petit mal): 

Person appears to “blank out”  - “Daydreaming”

Simple Absence (primarily effects consciousness only)

Complex Absence

Atypical Absence (Includes physical symptoms like eye blinking or lip movements)

Lenox-Glastaut Syndrome.

Atypical absence, atonic and myclonic

Status Epilepticus: A seizure lasting longer than 30 min, or 3 seizures without a normal period in 
between

May be fatal 

Emergency intervention required


background image

z

Absence Seizure

Can last from a second to several minutes 


background image

z

Incidence of Seizure Types

Mayo Clinic Proceedings 1996; 71:576-568


background image

background image

z

Seizure Facts

Seizures are not usually life threatening.

The brain almost always stops the seizure on its own. 

Breathing may cease for a few seconds, and the patient may turn 

blue.

People don’t feel pain during a seizure; muscles may be sore 
afterward.

Person may be “different” for a while after the seizure.


background image

z

Antiepileptic Drug

An antiepileptic drug (AED) is a drug which decreases the 
frequency and/or severity of seizures in people with epilepsy

Treats the symptom of seizures, not the underlying epileptic 
condition 

Does not prevent the development of epilepsy in individuals 
who have acquired a risk for seizures (e.g., after head 
trauma, stroke, tumor)

Goal of therapy is to maximize quality of life by eliminating 
seizures (or diminish seizure frequency) while minimizing 
adverse drug effects

P

-Sli

de 
29

Am

e

ric

a

n

 Epile

p

s

y

 Soc

ie

ty

 2

0

1

1


background image

z

Treatment

Try to find a cause. (e.g. fever, head trauma, drug abuse)

Recurrent seizures that cannot be attributed to any cause are seen in 

patients with epilepsy.

Therapy is aimed at control 

drugs do not cure.

The type of seizure determines the choice of drug!

More than 80% of patients with epilepsy can have can have their 

seizures controlled with medications.


background image

z

Treatment 

Monotherapy with anticonvulsant

Increase dose gradually until seizures are controlled or adverse effects 

become unacceptable.

Multiple-drug therapy may be required.

Achieve steady-state kinetics

Monitor plasma drug levels

Avoid sudden withdrawal


background image

Diphenylhydantoin  ( Phenytoin)

Mechanism:
it blocks Na +  , K +  and   Ca2+
channels   in the brain (and   heart) leading to decrease propagation   of 
abnormal impulses. It produces  some  degree of drowsiness.

Therapeutic   uses  

Partial and generalized  seizures
Status epilepticus  : it should  be given   i.v. in   the form of fosphenytoin (prodrug  

).

Ventricular arrhythmia .

Adverse effects
– CNS  : Nystagmus, diplopia, ataxia.
– Hepatotoxicity  .
– Microsomal enzyme induction  .
– Bone marrow depression   & Megaloblastic  anemia (due to ↓ folic acid).
– Teratogenicity a y: craniofacial abnormalities.
– Gingival hyperplasia  :   2ry to increased expression   of platelet   derived growth 
factor (PDGF )).
- Lymphadenopathy 


background image

z

Phenytoin Induced Gingival Hyperplasia

17 year old boy treated with 

300mg/day phenytoin for 2 

years (unsupervised) 

Partial recovery at 3 months 

after discontinuation

Images in Clinical Medicine (Feb 2000) 342:325


background image

2. Carbmazepine (Tegretol)

Mechanism: it blocks Na+ channels & ↓ excitability of cortical neurons.
Therapeutic uses

Partial and generalized seizures (grand mal epilepsy).

Trigeminal neuralgia.

Adverse effects
– CNS: diplopia & ataxia.
– Hepatotoxicity.
– Microsomal enzyme induction.
– Bone marrow depression.
– Congestive heart failure (CHF).
3. 

Valproic acid (Depakene)

Mechanism: it activates glutamic acid decarboxylase enzyme→ ↑ GABA synthesis.
Therapeutic uses: all types of epilepsy.
Adverse effects
– Sedation
– Microsomal enzyme inhibition
– Teratogenicity.
– Alopecia


background image

4. 

Ethosuximide (Zarontin

)

Mechanism: blocks neuronal voltage-dependent Ca2+ and Na+ channels.
Therapeutic uses: absence seizures (petit mal epilepsy) (1st choice).
Adverse effects
– Sedation
– Vomiting
– Leucopenia
5. 

Benzodiazepines: Clonazepam and diazepam

Mechanism: allosteric modulation of GABA action to facilitate its effects.


background image

Therapeutic uses

Clonazepam: petit mal epilepsy.
Diazepam: status epilepticus.

Adverse effects: see before.
6. 

Barbiturates: Phenobarbitone

Mechanism: enhancement of GABA-mediated inhibition of glutamate excitation.
Therapeutic uses: grand mal epilepsy (contraindicated in petit mal epilepsy).
Adverse effects: see before.
█ 

NEWER ANTIEPILEPTIC DRUGS

1. 

Felbamate

Mechanism

Block glycine site on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors.

2+ +

Block voltage-dependent Ca & Na channels.

Therapeutic uses: wide variety of partial and generalized seizures.
Adverse effects
– Hepatotoxicity
– Microsomal enzyme induction.
– Bone marrow depression.


background image

2. 

Lamotrigine

Mechanism

Decreases glutamate and aspartate, which are excitatory neurotransmitters
Blocks sodium channels and high voltage-dependent calcium channels leading

to ↓ excitability.
Therapeutic uses: wide variety of partial and generalized seizures and typical
absence seizures in children and adults.
3. 

Gabapentin

Mechanism: unknown but may interfere with voltage-dependent Ca2+ channels
Therapeutic uses: as adjuvant therapy in wide variety of partial and generalized
seizures.
Adverse effects: headache, nystagmus, dizziness & ataxia.
4. 

Tiagabine

Potent and specific inhibitor of GABA uptake into glial and other neurons. Thus, it
enhances the action of GABA by decreasing its removal from the synaptic


background image

z

Status epilepticus management


background image

z

During pregnancy

Safer antiepileptics

Carbamazepine

Oxcarbamazepine

Lamotrigine

Ethosuximide

Folic acid supplement


background image

z

Summary


background image

z

Na+ Channel Drugs

Phenytoin (Dilantin, Phenytek)

Cabamazepine (Tegretol, Carbatrol)

Valproic Acid (Depakene, Depakote)

Lamotrigine (Lamictal)

Topiramate (Topamax)

Zonisamide (Zonegran)

Lidocaine


background image

z

GABA Drugs

Barbiturates:

Phenobarbital (Luminal)

Pimidone (Mysoline)

Benzodiazepines:

Diazepam (Valium)

Lorazepam (Ativan)

Clonazepam (Klonopin)

Clorazepate (Tranxene-SD)

Tiagabine (Gabitril)

Valproic Acid (Depakene, Depakote)

Topiramate (Topamax)

Zonisamide (Zonegran)


background image

z

Ca

2+

Channel Drugs

Ethosuximide (Zarontin)

Valproic Acid (Depakene, Depakote)

Zonisamide (Zonegran)

Gabapentin (Neurontin)

Pregabalin (Lyrica)

Levetiracetam (Keppra)


background image

z

Other/Unknown MOA

Magnesium chloride

Paraldehyde


background image

z

Primary Generalized Tonic-Clonic
(Grand Mal) Seizures 

Drugs of Choice:

Phenytoin

Carbamazepine

Oxcarbazepine

Valproate

Alternatives

•Lamotrigine
•Topiramate
•Zonisamide
•Levetiracetam
•Primidone
•Phenobarbital
•Diazepam


background image

z

Partial, Including Secondarily 
Generalized  Seizures

Drugs of Choice:

Phenytoin

Carbamazepine

Oxcarbazepine

Valproate

Alternatives

•Lamotrigine
•Topiramate
•Zonisamide
•Levetiracetam
•Primidone
•Phenobarbital
•Gabapentin
•Pregabalin
•Tiagabine


background image

z

Absence (Petit Mal) 

Drugs of Choice:

Ethosuximide

Valproate

Alternatives

•Clonazepam
•Zonisamide


background image

z

Atypical Absence, Myoclonic, Atonic 
Seizures

Drug of Choice:

Valproate

Alternatives

•Clonazepam
•Topiramate
•Zonisamide
•Levetiracetam




رفعت المحاضرة من قبل: Ali Haider
المشاهدات: لقد قام عضوان و 112 زائراً بقراءة هذه المحاضرة








تسجيل دخول

أو
عبر الحساب الاعتيادي
الرجاء كتابة البريد الالكتروني بشكل صحيح
الرجاء كتابة كلمة المرور
لست عضواً في موقع محاضراتي؟
اضغط هنا للتسجيل