مواضيع المحاضرة: Complement System Pathways
background image

1

 

 

Course: Immunology 

Lecturer: Dr. Weam Saad 

Lecture: Complement System

 

  

The Complement System 

This  system  includes  over  than  20  proenzymes  (glycoproteins) 

components  inactive  state  found  in  the  blood.  When  the  complement 
components are activated, serial, rapid cascad events occur. Historically, the 
term  complement  (C)  was  used  to  a  heat-labile  serum  component  able  to 
lyse bacteria and its activity is destroyed (or inactivated) by heating serum 
at 56 C ᵒ

   for 30 min. 

 

1.  Synthesis 

and 

metabolism 

of 

complement 

components. 

Complement  glycoproteins  are  synthesized  by  liver  cells 
(hepatocytes)  and  macrophages  and  many  other  cells  (e.g.  gut 
epithelial  cells).  All  normal  individuals  have  complement 
components  in  their  blood.  The  synthetic  rates  for  the  complement 
glycoproteins increase when complement is activated and consumed. 
 

2.  Activation of the complement system.  

This system can be activated by: 

a) Antigen-antibody  complexes  containing  IgG  or  IgM  activate 

complement  by  the  classical  pathway  that  starts  with  C1 
(complement 1). 

b) Membranes 

and  cell  walls 

of 

microbial  organisms 

(e.g. 

Lipopolyccharides  layer [LPS] of gram –ve bacteria) and many other 
substances can activate complement by the alternative pathway. 

c) Proteolytic enzymes released either from  microbes or from host cells 

during  immune  defense  mechanisms,  can  also  activate  the 
complement system by breaking down critical components. 

 
3. The complement cascade induction. When the complement component 
is activated, it continues activating the next component by: 

  either cleaves. 
  or  becomes  bound  to  an  activated  component  or  complex  of 

complement components.  
 


background image

2

 

 

4. Function of the complement system: 

The  complement  system  has  role  in  both  specific  and  non-specific 

immunity. The functions of the complement system are: 

1) Binding and neutralizing foreign substances that activate it. 
2)  Induce the ingestion of complement-coated substances by phagocytic 

cells  (help  in  the  opsonization  process  when  C3b  and  C4b  linked 
with  the  surface  of  microorganisms  and  attach  to  Complement 
receptor on phagocytic cells then induce phagocytosis). 

3) Activation of many cells including PMNs cells and macrophages

.

 

4) Have roles in regulation of antibody responses. 
5) Clearance of immune complexes and apoptotic cells. 
6) Have roles in inflammation and tissue damage. 
7) Some  components  (C3a,  C4a  and  C5a),  have  role  in  Anaphylaxis  (a 

dangerous  case  of  type  I  hypersensitivity),  hence  they  are  called 
anaphylotoxins

8) Some complement components acts as chemotactic factors e.g. C5a. 

 
5. Complement Pathways 
 
 
 

 

 

 

 

 

 

 

 
 
 
 

(The sequence of complement components activation) 


background image

3

 

 

 

A. Classical Pathway: 

 

1) C1activation 

C1,  a  multi-subunit  protein  containing  three  different  proteins  (C1q, 
C1r  and  C1s),  binds  to  the  Fc  region  of  IgG  and  IgM  antibody 
molecules  that  have  interacted  with  antigen  (it  does  not  bind  to  free 
Ab),  binding  requires  calcium  and  magnesium  ions. The  binding  of 
C1q results in the activation of C1r which in turn activates C1s.  The 
result  is  the  formation  of  an  activated  “C1qrs”,  which  is  an  enzyme 
that cleaves C4 into two fragments C4a and C4b.  
 

2) C4 and C2 activation (generation of C3 convertase). 

 The  C4b  fragment  will  stay  (usually  binds  to  the  binds  to  the 
membrane  of  bacteria)  and  the  C4a  fragment  is  released.   Activated 
“C1qrs”  also  cleaves  C2  into  C2a  and  C2b.   C2a  binds  to  the 
membrane in association with C4b, and C2b is released. The resulting 
C4bC2a complex is a C3 convertase (acts as enzyme), which cleaves 
C3 into C3a and C3b. 
  

3) C3 activation (generation of C5 convertase): 

 C3b  binds  to  the  membrane  in  association  with  C4b  and  C2a,  and 
C3a is released (which acts as anaphylaxis protein and  a chemotactic 
factor). The resulting C4bC2aC3b is a C5 convertase.  The generation 
of C5 convertase is the end of the classical pathway. Many products of 
the  classical  pathway  have  biological  activities  that  support  the  host 
defenses as in the table (1). 

 

 

B. Lectin Pathway 
 

The lectin pathway is very similar to the classical pathway. It starts with the 
binding of mannose-binding lectin (MBL) to bacterial surfaces. Many serial 
events  happens  resulting  C4bC2aC3b  formation,  which  is  the  C5 
convertase.  The  generation  of  C5  convertase  is  the  end  of  the  lectin 
pathway. 


background image

4

 

 

 

Table (1) Biological Activity of classical pathway products

 

Component 

Biological Activity 

C2b 

Prokinin; have role in  kinin system, causes edema 

C3a 

Anaphylotoxin; can activate basophils and mast cells to 
degranulate resulting in increased vascular permeability and 
contraction of smooth muscle cells, which may lead to 
anaphylaxis 

C3b 

Opsonin; induces phagocytosis by binding to complement 
receptors. Activation of phagocytic cells 

C4a 

Anaphylotoxin (weaker than C3a) 

C4b 

Opsonin; induces phagocytosis by binding to complement 
receptors 

 

C.Alternative Pathway 

     Activation  of  this  pathway  starts  spontaneously  and  C3  will  be  cleaved 
by  the  help  of  Factor  B,  Factor  D,  properdin  and  Mg

+2

  ions.  Cleavage  of 

C3will release C3a (which acts as anaphylaxis protein) and C3b. when C3b 
is  formed,  Factor  B  will  bind  to  it  and  will  be  cleaved  by  Factor  D.  The 
resulting  C3bBb  complex  is  a  C5  convertase  and  this  is  the  end  of  the 
alternative pathway. Generation of C3b is essential for the activation of the 
alternative pathway.  
The component C3b can be formed due to: 

a.  During normal C3 turnover in blood 
b.  In the presence of  bacterial proteases 
c.  During  classical  pathway  activation  (for  this  reason  activation  of  the 

classical  pathway  is  always  associated  with  activation  of  the 
alternative pathway which generating more activated C3). 
 

       The  alternative  pathway  of  complement  activation  is  important 
especially during the early phase of an infection, when the concentrations of 


background image

5

 

 

specific  antibody  are  very  low  and  classical  pathway  activation  is  limited 
and  in  the  presence  of  large  numbers  of  bacteria.  The  alternative  pathway 
provides  the  non-specific  resistance  against  infection  without  the  need  to 
antibodies  and  hence  provides  a  first  line  of  defense  against  a  number  of 
infectious agents. 
 
D. Membrane attack complex Formation
     Lytic  pathway  is  the  end  of  all  the  complement  system  pathways,  C5 
convertase  from  all  pathways  (classical,  lectin  or  alternative)  cleaves  C5 
into  C5a  and  C5b.  Then  C5b  rapidly  binds  with  C6,  C7,  C8  and  C9 
molecules.  Pores  will  be  formed  in  the  membrane  and  lysis  occurs  due  to 
physical  damage  to  the  membrane.  The  complex  of  C5bC6C7C8C9  is 
called the membrane attack complex (MAC).  
     C5a formed in the lytic pathway is the most active anaphylotoxin. It is a 
chemotactic  factor  for  neutrophils  and  stimulates  the  respiratory  burst  in 
them and it stimulates inflammatory cytokine production by macrophages. 

 

Complement deficiencies and diseases 

Component 

Disease 

Mechanism 

C1, C2, C4  

 SLE 

Opsonization of immune complexes help keep 
them soluble, deficiency results in increased 
precipitation in tissues and inflammation 

  Factors B or D 

Susceptibility to 
pyogenic (pus-
forming) bacterial 
infections 

Not enough opsonization of bacteria 

  C3 

Susceptibility to 
bacterial infections 

Lack of opsonization and inability to utilize 
the membrane attack pathway 

  C5, C6, C7 C8, 
and C9 

Susceptibility to 
Gram-negative 
infections 

Inability to attack the outer membrane of 
Gram-negative bacteria 

 




رفعت المحاضرة من قبل: Dr Weam Al-Hmadany
المشاهدات: لقد قام 6 أعضاء و 235 زائراً بقراءة هذه المحاضرة








تسجيل دخول

أو
عبر الحساب الاعتيادي
الرجاء كتابة البريد الالكتروني بشكل صحيح
الرجاء كتابة كلمة المرور
لست عضواً في موقع محاضراتي؟
اضغط هنا للتسجيل